格列卫(gleevec)、伊马替尼(imatinib)通过消耗效应调节性T细胞增强肿瘤免疫-

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所属分类:医学快讯
摘要

  本报告探讨了小分子是否可以消耗表达 FoxP3 的调节性 T (T reg) 细胞,从而增强抗肿瘤免疫力。 格列卫 /伊马替尼是一种由慢性髓性白血病 (CM

  本报告探讨了小分子是否能够消耗表达 FoxP3 的调节性 T (T reg) 细胞,从而增强抗癌免疫力。格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)是一种由慢性髓性白血病 (CML) 细胞表达的致癌 BCR-ABL 蛋白的酪氨酸激酶抑制剂,具有脱靶,包括在 T 细胞中表达的 LCK。我们发现,完全分子缓解 (CMR) 的伊马替尼(imatinib)医治的 CML 患病者表现出效应 T reg (eT reg) 细胞的选择性耗竭和效应/记忆 CD8+T 细胞的显着延长,而非 CMR 患病者则没有。CML 医治浓度的伊马替尼(imatinib)确实在 eT reg 细胞中特异性诱导细胞凋亡并扩大肿瘤抗原特异性 CD8+健康个体和黑色素瘤患病者的体外 T 细胞,并在小鼠体内抑制结肠肿瘤的生长。机制上,由于与其他 T 细胞相比,FoxP3 依赖性 T reg 细胞中 LCK 和 ZAP-70 的表达低得多,伊马替尼(imatinib)对 LCK 的抑制进一步减少了它们的 TCR 讯号强度,使它们选择性地对讯号剥夺的凋亡敏感。总之,伊马替尼(imatinib)对 eT reg 细胞的消耗有助于激发对各种恶性肿瘤的有效免疫反应。

  本研究的结果表明,格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)不仅直接杀死表达 BCR-ABL 的白血病细胞,而且在 CML 医治剂量下通过抑制 LCK 选择性地消耗 eT reg 细胞,从而引发 T 细胞介导的抗癌免疫反应。伊马替尼(imatinib
格列卫(gleevec)、伊马替尼(imatinib)通过消耗效应调节性T细胞增强肿瘤免疫-
)对恶性细胞的直接和间接(免疫学)杀伤表明它们对 CML 中的 CMR 诱导具有协同作用。伊马替尼(imatinib)的这种 T reg 细胞消耗活性也可用于免疫医治其他恶性肿瘤。

  那么格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)对 LCK 的抑制是怎样选择性地杀死 eT reg 细胞的呢?导致选择性杀伤的一个要素是,与其他 T reg 或 T conv 群体相比,eT reg 细胞在生理上处于高度增殖状态,这取决于 TCR 讯号。LCK 抑制减弱了 TCR 讯号,从而在 eT reg 细胞中选择性地诱导讯号剥夺的细胞去世。T reg 细胞中 TCR 的条件性缺失确实损害了它们的增殖并使它们发生细胞凋亡。eT reg 细胞的活跃增殖在很大阶段上归因于它们的 TCR 库倾向于识别由 APC 呈递的自身抗原,以及它们的抗原引发状态,例如它们高表达各种 T 细胞辅助分子,包括粘附分子。与 T reg 细胞相比,伊马替尼(imatinib)对 T reg 细胞特异性杀伤的另一个关键要素是 T reg 细胞中 LCK 的固有低水平表达,这使得伊马替尼(imatinib)可以在相对低的剂量下进一步选择性地减少 T reg 细胞中的 TCR 讯号。FoxP3 依赖性基因抑制似乎是导致这种 T reg 细胞特异性下调 LCK 和 ZAP-70 表达的原理。由于 LCK 和 ZAP-70 是最接近 TCR 的激酶,因此这些激酶的衰减会协同抑制下游 TCR 讯号强度。此外,活性 pY394-LCK 的基础水平对于设置 TCR 讯号阈值至关重要。因此,T reg 和 T conv 细胞之间 LCK 的数量和激活状态的这些固有差异,以及 T reg 细胞的高度增殖性基础状态,使得 eT reg 细胞比其他 T 细胞对讯号引发起的凋亡细胞去世更敏感伊马替尼(imatinib)抑制 LCK 时的剥夺。

  格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)根据医治剂量表现出免疫增强和抑制作用。在 CML 医治剂量下,伊马替尼(imatinib)选择性地降低 eT reg 细胞,但在体内和体外保留 CD8+ T 细胞,使后者可以介导抗癌免疫反应。然而,高于医治剂量(超过 10 μM)的伊马替尼(imatinib)非选择性抑制 CD4+和 CD8+的增殖T conv 细胞和 T reg 细胞,杀死它们,从而抑制免疫反应。达沙替尼对 BCR-ABL 和 LCK 的亲和力比伊马替尼(imatinib)高得多(>100 倍),显示出相似的剂量依赖性效应。在其 CML 医治浓度范围内,低剂量的达沙替尼 (5–10 nM) 在体外选择性地抑制 eT reg 增殖,而高剂量 (25–100 nM) 不加选择地抑制所有 T conv 和 T reg 细胞的增殖。相比之下,比格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)或达沙替尼更特异性地抑制 BCR-ABL 的尼罗替尼在体外 CML 医治剂量范围内不具有 T reg 细胞特异性差异杀伤作用。这些结果共同表明,包括伊马替尼(imatinib)、达沙替尼和 AMG-47a 在内的 LCK 抑制剂,但不包括尼罗替尼,在低浓度时选择性地影响 eT reg 细胞,并且不加选择地在较高浓度下所有 T 细胞亚群。除了在特定伊马替尼(imatinib)医治的个体中对 T 细胞亚群的这种剂量依赖性差异影响外,大约一半接受伊马替尼(imatinib)医治的 CML 患病者未能表现出 eT reg 细胞降低并高达 CMR。

  格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)利用 eT reg 细胞中固有的下调 LCK 活性,这些细胞具有高度增殖和凋亡倾向,选择性地消耗它们。这种特异性消耗 eT reg 细胞的机制可用于设计新的免疫增强药品,通过靶向其他 TCR 近端讯号分子(如 ZAP-70)选择性地控制 T reg 细胞,以医治恶性肿瘤和慢性感染。此外,在靶向致癌激酶的激酶抑制剂中添加 LCK 抑制活性可能会赋予它们直接和免疫肿瘤杀伤活性,特殊是当靶向癌基因通过突变获得耐受药物性时。而且,这种 T reg 细胞消耗药品的一个优点是,通过监控外周血中的 T reg 细胞数量和组成,能够很容易地评估它们的效果并调整剂量以区分控制 T reg 和 T conv 细胞。因此,消耗 T reg 细胞的小分子可用于医治和预先防范各种类别的恶性肿瘤,并可能够用于慢性感染。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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