端粒变长,真的好吗?当心患癌风险增加!

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端粒是真核生物染色体线性 DNA 分子末端的结构。形态学上,染色体 DNA 末端膨大成粒状,像两顶帽子那样盖在染色体两端,因而得名。在某些情况下,染色体可以断裂,这时,染色体断端之间会发生融合,或者断端被酶降解。但正常染色体不会整体地互相融合,也不会在末端出现遗传信息的丢失(被降解之类)。可见端粒在维持染色体和 DNA 复制的完整性方面有重要作用。

端粒变长,真的好吗?当心患癌风险增加!

那么端粒长度与癌症和非肿瘤性疾病风险的因果关系是什么?端粒越长就越好吗?

在一项孟德尔随机化研究中,遗传学上端粒越长,与 22 种原发癌中 9 种的疾病几率较高有关,却又同时降低与 6 种原发性非肿瘤性疾病(32 种)几率,包括心血管疾病。

这很可能意味着,端粒越长会增加一些癌症风险,但会减少某些非肿瘤性疾病风险,包括心血管疾病。这种在以端粒长度为基础的任何诊断、预防或治疗应用的权衡风险应该需要认真考虑。

由于观察性研究对混淆变量和逆因果的敏感性,端粒长度与癌症和非肿瘤性疾病发生之间的因果方向和程度是不确定的。

为了评估端粒长度与癌症和非肿瘤性疾病风险的因果相干性,研究人员应用种群遗传变异作为工具变量开展了一项孟德尔随机化研究。该项研究发表在 JAMA Oncology 杂志上。

全基因组关联研究(GWAS)发布数据到 2015 年 1 月 15 日。

主要研究

研究人员应用非传染性疾病的 GWAS 分析种群遗传变异,并根据先前存在的疾病选择队列或对照参与者。共确定了 163 例非传染性疾病 GWAS,其中有 103 项摘要数据可用于分析。

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数据是在普通人群中提取,将强烈与端粒长度相关的单核苷酸多态性(SNPs)摘要纳入数据分析。

由于种群遗传变异,根据端粒长度的标准偏差(SD)统计疾病的比值比(ORs)和 95% 置信区间(CIs)作为分析的主要结局。

主要结果

一共有 35 种癌症和 48 种非肿瘤性疾病的摘要数据可用,相对应 420081 例病例(中位病例数,2526/ 每种疾病)和 1093105 例对照(中位数,6789/ 每种疾病)。

由于种系遗传变异,随着端粒长度增加,一般会增加特定部位癌症风险。

在众多癌种中,神经胶质瘤被观察到相关性(ORs[95% CIs] 每 1 -SD 变化遗传上端粒长度增加)最强,为 5.27(3.15-8.81)。其它依次为:低度恶性潜能的浆液性卵巢癌,4.35(2.39-7.94);肺腺癌,3.19(2.40-4.22);神经母细胞瘤,2.98(1.92-4.62);膀胱癌,2.19(1.32-3.66);黑素瘤,1.87(1.55-2.26);睾丸癌,1.76(1.02-3.04);肾癌,1.55(1.08-2.23);和子宫内膜癌,1.31(1.07-1.61)。

对于较罕见癌种和干细胞分裂率较低的组织部位,相关性较强。

除了冠心病(OR,0.78[95% CI,0.67-0.90])、腹主动脉瘤(OR,0.63[95% CI,0.49-0.81])、乳糜泻(OR,0.42[95% CI,0.28-0.61])和间质性肺病(OR,0.09[95% CI,0.05-0.15])外,遗传上端粒长度增加与精神性疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病、糖尿病和其他非肿瘤性疾病风险之间相关性的证据几乎没有。

这样来看,很可能端粒长度越长,一些癌症(如神经胶质瘤、低度恶性潜能的浆液性卵巢癌、肺腺癌、神经母细胞瘤、膀胱癌、黑素瘤、睾丸癌、肾癌和子宫内膜癌)风险越高,而某些非肿瘤性病(包括心血管疾病)的风险会降低。

文献来源:Association Between Telomere Length and Risk of Cancer and Non-Neoplastic Diseases: A Mendelian Randomization Study.JAMA Oncol 2017 Feb 23;[Epub ahead of print]

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