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【伊马替尼说明书】
【商品名字】格列卫
【通用名字】甲磺酸伊马替尼片
【成份】本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。
【药物性状】本品为深黄色至棕黄色双凸的薄膜衣片。
【靶点】
KIT,PDGFR,ABL
【药理作用】
作用机制/药效学特性:伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph +）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性kit突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。临床前和临床资料提示，某些病人可能通过不同的机制产生耐受药物性。慢性粒细胞白血病临床研究（见表1）对费城染色体阳性的慢性髓性白血病急变期（髓性原始细胞危象）、加速期和经α-干扰素医治失败的慢性期患病者进行了三组开放、非对照性的II期临床研究。在一项大规模、开放、对照的III期临床实验中，病人为新诊疗断定的费城染色体阳性的慢性白血病（费城+CML）。对少儿和青少年的医治在两项I期研究中进行。临床研究病例中，38%-40％患病者的年龄≥60岁，10～12％≥70岁。
新诊疗断定的慢性期：一项在之前6个内首次诊疗断定为CML的1106名患病者入组的III期临床实验中，对比甲磺酸伊马替尼400mg/天和α-干扰素（INF）5百万IU/m2/天+阿糖胞苷（Ara-C）20mg/m2/天（10天/月）的治疗效果。80%的病人在吃试验药品前曾接受羟基脲的医治，在试验的最初6个月，50%吃甲磺酸伊马替尼的病人和75%吃IFN-Ara-C的病人也同时继续吃羟基脲（平均区别为15和一个月）。在12个月后的中期分析，甲磺酸伊马替尼组和IFN-Ara-C组的完全血液学反应（CHR）区别为94.4%和54.6%，主要细胞遗传学反应为82.6%和20.3%，完全细胞遗传学反应为67.8%和7.4%。采用经验证的FACT-BRM问卷评价生活质量,甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于IFN-Ara-C组,生活质量数据表明,接受甲磺酸伊马替尼医治的病人够保持心情愉快。
a -干扰素医治失败的慢性期患病者：（532例，起始剂量400mg，每天一次）60％的患病者获得了主要细胞遗传学反应，42％获得了完全缓解，93％获得了完全血液学反应。加速期：（235例，其中63％患病者在加速期已接受过其他医治，235例患病者中77例接受甲磺酸伊马替尼400mg，每天一次；158例接受600mg，每天一次）。结果70％患病者获得确切的血液学反应，28％患病者获得完全血液学反应，25％患病者获得相应的细胞遗传学反应患病者获得主要的细胞遗传学反应（即分裂中费城染色体阳性细胞降低到＜35％）18%获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析，发现400mg和600mg剂量组之间无明显差异，但600mg剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其坚持时间更长。本研究中，600mg剂量组的疾病出现进展所需的时间明显不同。
急变期（髓性原始细胞危象）：（260例，95例[37％]在进入加速期或急变期后均已接受过化学疗法，另165例[63％]此前未接受过化学疗法。223例开始医治的剂量为600mg,每天一次）。以不同的完全血液学反应作为主要治疗效果进行统计，31％获得了认可的血液学反应（未接受过医治患病者为36%，经过医治的患病者为22％），15％患病者观察到相应的细胞遗传学反应。未接受和接受过医治的患病者的中位存活期区别为7.7和4.7个月。
干扰素医治失败的患病者（慢性期）：（532例，开始剂量400毫克，每天一次）患病者的49％获得了相应细胞遗传学反应，30％获得了完全缓解，88％获得了完全血液学反应。
少儿和青少年：CML慢性期(15人)或CML急变期或费城染色体阳性的急性白血病(16人)共31名少儿患病者入组一项剂量逐渐增大的I期试验,其中28%的CML患病者年龄在2-12岁,50%在12-18岁。病人按下列剂量接受甲磺酸伊马替尼，260mg/m 2/天(n=6)、340mg/m 2/天(n=11)、440mg/m 2/天(n=8)和570mg/m 2/天(n=6)。在获得了细胞遗传学资料的13例CML病人中，7人(54%)获得完全细胞遗传学反应,4人(31%)获得部分细胞遗传学反应,其相当于85%的主要细胞遗传学反应率。另有8名患儿(3名CML,4名急性白血病)进行另一项I期试验,3人接受的剂量为173-200mg/m 2/天,4人接受的剂量约为260mg/m 2/天,1人接受360mg/m 2/天的剂量。3名CML患儿中有两人获得完全细胞遗传学反应。与成人试验相比,总共39名少儿中没有特殊的安全特性问题。胃肠道间质肿瘤（GIST）的临床研究:对不能外科手术切除或转移扩散的胃肠道间质肿瘤（GIST）病人进行了一项开放、随机、多国家参加的II期临床实验。在这项试验中，共入选147例病人并随机接受口服伊马替尼400mg或600mg医治，每天一次，平均医治6-12个月（不超过24个月）。这些病人的年龄在18-83岁范围内，病理诊疗断定为C-Kit-阳性的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST），且不能外科手术切除和/或为转移扩散性。400mg组的缓解率为37%，600mg组为43.2%，没有完全缓解病例。截止到平均随访7个月（7天-13个月）时，所有缓解的病人未出现病情进展。
【药代动力学】
格列卫药代动力学是单剂量口服及达稳态后评价的，剂量范围在25~1000mg甲磺酸伊马替尼并达稳态后测定。甲磺酸伊马替尼格列卫剂量在25~1000mg范围内，其平均曲线下面积（AUC）的延长与剂量间存在比例性关系。重复给药的药品累积量可达稳态时的在1.5~2.5倍。成人人群药代动力学研究表明，性别对药代动力学无影响，体重的影响也可略而不计。吸收:胶囊剂的平均绝对生物利用度为98％，口服一次甲磺酸伊马替尼格列卫后血浆AUC的变异系数波动在40~60％之间。与空腹时对比，高脂餐饮后本药吸收率降低甚微（Cmax少11％，t max增加），AUC略降低（7.4%）。分布:约95％与血浆蛋白结合，绝大多数是与白蛋白结合，少部分与α-酸性糖蛋白结合，只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高，分布容量为4.9l/千克体重，但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药品分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高，中枢神经系统中摄取水平低。代谢:人体内主要循环代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物，在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆AUC是原药甲磺酸伊马替尼AUC的16％。甲磺酸伊马替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制剂，因此，可影响同时给予药品的代谢（见药品互相作用）。排泄:甲磺酸伊马替尼的清除半衰期为18小时，其活性代谢产物半衰期为40小时，7天内约可排泄所给药品剂量的81％，其中从大便中排泄68％，尿中排泄13％。约25％为原药（尿中5％，大便中20％），其余为代谢产物，大便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。特别临床情况药代动力学:给予同样的剂量(400mg/天), GIST患病者其稳态时的药品暴露量是CML患病者的1.5倍。依据初步的GIST病人的人群药代动力学研究，伊马替尼的药代动力学有3项指标的变化(白蛋白、WBC和胆红素)在统计学上有显著性影响。低白蛋白水平及较高的WBC水平减少清除(CL/f)。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。少儿使用药:少儿和青少年260mg/m2和340mg/m2的使用剂量会产生同样的药品暴露，区别相当于成人的400mg和600mg。以340mg/m2/天的剂量经每天一次重复给药后，第8天和第1天的AUC(0-24)比揭示出有1.7倍的药品蓄积。肝肾功能衰竭:对肝、肾功能衰竭病人未进行过临床研究，这些患病者应用甲磺酸伊马替尼时要小心。已知甲磺酸伊马替尼的排泄很少经肾脏，估计肾功能衰竭患病者吃不会出现问题。
【适应证】
用于医治慢性髓性白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素医治失败后的慢性期患病者。用于医治不能切除和/或发生转移扩散的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患病者。
【服用方法服用剂量】
一开始医治就应由对慢性粒细胞白血病有医治经验的医师进行。对急变期和加速期患病者甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600毫克/日，对干扰素医治失败的慢性期患病者为400毫克/日，均为每天一次口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水，只要有效，就应坚持吃。如果血象许可，没有严重药品不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400毫克/日延长到600毫克/日，或从600毫克/日延长到800毫克/日（400毫克，口服，分2次吃）：疾病进展、医治至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。
【不良反应】
多数患病者在吃甲磺酸伊马替尼时间段会出现一些不良反应，但绝大多数属轻到中度。最常见与药品医治相关的不良事件有轻度恶心（50—60%），呕吐，腹泻、肌痛及肌痉挛，这些不良事件均容易处置.
【禁忌】
对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。
【注意事情】
大约有1~2％吃格列卫的患病者发生严重水潴留（胸水、浮肿、肺水肿和腹水）,因此建议定期监控体重,应仔细评价体重的延长，必要时采取适当的支持医治。特殊是少儿患病者，水潴留可能不出现能够识别的水肿.水潴留能够加重或导致心衰，目前尚无严重心衰者（按纽约心脏学会分类别法的Ⅲ～Ⅳ级）临床应用格列卫的经验。对这些患病者用本药要小心，青光眼的患病者也应慎用（见不良反应）。在GIST临床实验中，报告有8例病人（5.4%）出现胃肠道出血和4例病人（2.7%）出现肿瘤内出血。根据肿瘤的部位不同，肿瘤内出血可能发生在腹腔内，也可能发生在肝内。这类病人的肿瘤内出血也有可能表现为胃肠道出血，因此，在医治开始程度应监控病人的胃肠道病症。同时吃格列卫和CYP3A4诱导剂（见互相作用）可显著减少伊马替尼的总暴露量，因此延长潜在医治失败的凶险。因此应避免格列卫与CYP3A4诱导剂合用。肝功能衰竭患病者格列卫的暴露量可能会延长，有肝功损害者慎用本药。有关本药安全特性和有效性的长期临床资料尚有限。临床前研究表明，甲磺酸伊马替尼不易通过血脑屏障。尚未在人体进行过研究。格列卫医治第30天宜每周查一次全血象，第60天每两周查一次，以后则视需要而定（如每2－3个月查一次）。若发生严重中性粒细胞或血小板降低，应调整剂量（见服用方法服用剂量）。开始医治前应检测肝功能（包括转氨酶、胆红质和碱性磷酸酶），随后每月查一次或根据临床情况决定，必要时宜调整剂量（见用服用剂量法）。对驾驶员和机器操纵者能力的影响:尚无有关对驾驶员或机器操纵者能力可能发生的影响的信息和资料。
【怀孕妇女及哺乳期女人使用药】
妊娠：动物研究表明本药对生殖系统有毒性作用，但目前尚缺乏怀孕妇女使用的资料，对胎儿可能的毒性目前不详。除非使用后可能的益处大于对胎儿/婴儿的危害，否则妊娠时间段不宜应用。如妊娠时间段吃甲磺酸伊马替尼，必须告诉其对胎儿可能的危害。生育期女人在吃甲磺酸伊马替尼时间段应劝其同时进行有效的避孕。
哺乳：在动物实验中，甲磺酸伊马替尼及其代谢产物大量从乳汁中排出，但未进行过人体研究，用甲磺酸伊马替尼的女人不应哺乳。
【少儿使用药】
个别样本中，少儿血浆浓度可上升1.5 ~ 2倍，这一数据尚不足以作为推荐少儿药品剂量的依据。
【老人使用药】
已知肌酐清除率可随年龄老化而减少，而年龄对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响
【药品互相作用】
可改变甲磺酸伊马替尼血浆浓度的药品,CYP3A4抑制剂：健康志愿者同时吃单剂酮康唑（CYP3A4抑制剂）后，甲磺酸伊马替尼的药品暴露量大大延长（平均最高血浆浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）可区别延长26％和40％，因此同时吃甲磺酸伊马替尼和CYP3A4抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、红霉素和克拉仙）时必须小心。CYP3A4诱导剂：在临床研究中发现，同时给予苯妥英药品后，甲磺酸伊马替尼的血浆浓度减少，治疗效果减低。其它诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪、利福平、苯巴比妥和含有St John麦汁浸膏制剂等，可能有类似问题，但尚未进行专门研究，因此同时吃这些药品时须小心。甲磺酸伊马替尼可使下列药品改变血浆浓度,甲磺酸伊马替尼使辛伐他丁（CYP3A4底物）的平均Cmax和AUC区别延长2倍和3.5倍。当同时吃本药和医治窗狭窄的CYP3A4底物（如环孢素、哌咪清）时应小心。甲磺酸伊马替尼可延长经CYP3A4代谢的其他药品（如苯二氮类、双氢吡啶、钙离子拮抗剂、和Hmg－COA还原酶抑制剂等）的血浆浓度。在与抑制CYP3A4活性相似的浓度下，甲磺酸伊马替尼还可在体外抑制细胞色素P450异构酶CYP2D6的活性，因此在与格列卫同时吃时，有可能延长全身与CYP2D6底物的接触量，尽管尚未作专门研究，使用药时仍应小心。甲磺酸伊马替尼在体外还可抑制CYD2C9和CYD2C19的活性，同时吃华法令后可见到凝血酶元时间增加。因此在格列卫医治的始末或更改剂量时，若同时在用双香豆素，应短期监控凝血酶元时间。应告知病人避免使用含有对乙酰氨基酚的非处方药和处方药。
【贮藏】
本药宜保存在30°C以下。
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