格列卫、伊马替尼对骨肉瘤细胞具有抗增殖作用

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所属分类:伊马替尼

骨肉瘤是最常见的原发性恶性骨肿瘤,其特点在于骨的类骨质产生和/或溶骨性病变。对化学疗法医治缺乏反应表明探索新医治方式的重要性。甲磺酸伊马替尼格列卫,诺华制药)是一种酪氨酸激酶抑制剂,最初开发用于医治慢性粒细胞白血病。多项研究表明,甲磺酸伊马替尼通过 M-CSFR 途径抑制破骨细胞分化,并通过 PDGFR 途径激活成骨细胞分化,这两个关键细胞参与控制肿瘤发展的恶性循环。本研究调查了体外甲磺酸伊马替尼对五种骨肉瘤细胞系(人:MG-63、HOS;大鼠:OSRGA;小鼠:MOS-J、POS-1)增殖、凋亡、细胞周期和迁移能力的影响。甲磺酸伊马替尼也被评估为两种同基因骨肉瘤模型的治愈性和预先防范性医治:MOS-J(混合成骨细胞/溶骨性骨肉瘤)和 POS-1(未分化骨肉瘤)。甲磺酸伊马替尼在所有研究的细胞系中都表现出剂量依赖性的抗增殖作用。该药品在大多数细胞系中诱导 G0/G1 细胞周期停滞,但在 S 期被阻断的 POS-1 和 HOS 细胞除外。此外,甲磺酸伊马替尼诱导细胞去世并强烈抑制骨肉瘤细胞迁移。在 MOS-J 骨肉瘤模型中,甲磺酸伊马替尼的口服给药在预先防范和医治方式中显着抑制了肿瘤的发展。磷酸受体酪氨酸激酶阵列试剂盒显示 PDGFRα 和其他 7 种受体(PDFGFRβ、Axl、RYK、EGFR、EphA2 和 10、IGF1R)似乎是甲磺酸伊马替尼的主要分子靶点之一。根据目前的研究和文献,根据患病者的酪氨酸激酶受体状态重新审视甲磺酸伊马替尼在骨肉瘤中的医治评估将是特殊有趣的。

格列卫、伊马替尼对骨肉瘤细胞具有抗增殖作用

我们的研究证明了甲磺酸伊马替尼诱导的一组酪氨酸激酶受体的抑制作用。十年前,从人类骨肉瘤细胞系的 600 个 cDNA 微阵列实验中,已鉴定出五个基因(Axl、TGFA、COLL7A1、WNT5A 和 MKK6)并与癌细胞的粘附、运动和/或侵袭性相关。最近,使用磷酸蛋白质组学筛选,Rettew 等人确定了 12 种受体酪氨酸激酶,这些激酶在两种转移扩散性人骨肉瘤细胞中被磷酸化(143B,LM7)。在这项广泛的筛选中,这些作者将 Axl、EphB2、FGFR2、IGF-1R 和 Ret 鉴定为特定的活化受体酪氨酸激酶,并且他们使用功能性抑制方式(中和抗体、反义介导的敲低或小分子抑制剂)证明了这些特定受体促进转移扩散性骨肉瘤细胞系的体外行为。Axl 似乎在大多数骨肉瘤组织中表达,其敲低抑制增殖并诱导人骨肉瘤细胞凋亡,其表达可预测患病者的临床结果。

格列卫、伊马替尼对骨肉瘤细胞具有抗增殖作用

人类骨肉瘤还表达了许多其他甲磺酸伊马替尼靶点。其中,cKit 是候选者之一。未发现 c-kit 表达与总体或无病生存几率之间存在相关联性,但 c-kit 阳性肿瘤在化学疗法后表现出较低的坏死。同样,骨肉瘤中 EphA2 受体的表达延长并调节有丝分裂讯号通路的激活,因此可能参与致癌过程。与调节间充质干细胞迁移、附着和扩散的 ephrinB 配体和 EphB 受体相比,EphA2 及其配体充当“偶联抑制剂”。事实上,EphA2 反向讯号转导进入破骨细胞可增强破骨细胞生成并抑制成骨细胞骨形成。因此,EphA2 系统可能通过调节肿瘤细胞与其微环境之间的通讯来促进骨肉瘤的发病机制。对比人骨肉瘤细胞系和人原代成骨细胞的质谱实验确定了 156 种表面蛋白在骨肉瘤细胞上显着上调。在这些蛋白质中,EphA2 受体 2 是癌细胞上最丰富的表面蛋白,并且在大多数人类骨肉瘤样本中都有表达。EphA10 可能有助于肿瘤过程,但其作用仍在研究中。EGFR 和 IGF1R 也已被确定为酪氨酸激酶抑制剂的医治靶点。RYK 是一种与 Wnt 讯号通路互相作用的酪氨酸受体,它极大地促进了肿瘤细胞与其基质环境之间的对话,尤其是在骨肉瘤中。

格列卫、伊马替尼对骨肉瘤细胞具有抗增殖作用

目前的数据强调了甲磺酸伊马替尼在骨肉瘤中的潜在医治意义。鉴于这些数据和文献,临床研究绝对需要根据酪氨酸激酶的表达谱评估其治疗效果,然后才能得出甲磺酸伊马替尼对骨肉瘤患病者无效的结论。甲磺酸伊马替尼在骨肉瘤中的医治意义仍然是一个公开辩论。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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