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尽管使用抑制 KIT 和 PDGFR 的伊马替尼(imatinib)（Imatinib）医治可控制约 80% 的胃肠道间质瘤 (GIST) 患病者的晚后期疾病，但经常会出现对伊马替尼(imatinib)的耐受药物性。RACK1（活化 C 激酶 1 受体）是一种核糖体蛋白，通过影响增殖、细胞凋亡、血管生成和迁移来促进肿瘤进展。在这里，我们发现 c-KIT 与 RACK1 结合并延长
蛋白酶体介导的 RACK1 降解。伊马替尼(imatinib)医治抑制 c-KIT 活性并防止 RACK1 降解，与非抗性亲代细胞相比，RACK1 在伊马替尼(imatinib)抗性 GIST 细胞中上调。此外，Erk 和 Akt 讯号在耐受药物 GIST 细胞中被伊马替尼(imatinib)重新激活。RACK1 充当支架蛋白并在伊马替尼(imatinib)医治后介导 Erk 和 Akt 再激活，从而即使在伊马替尼(imatinib)存在的情况下也能促进 GIST 细胞存活。KIT 和 RACK1 的联合抑制抑制了伊马替尼(imatinib)耐受药物 GIST 细胞系的生长，并降低了 GIST 异种移植物中的肿瘤重复发。这些发现为 RACK1 在 GIST 中伊马替尼(imatinib)耐受药物中的作用提供了新的见解。
胃肠道间质瘤 (GIST) 是常见的胃肠道肉瘤。大多数 GIST 细胞异常表达 c-KIT 蛋白，这是一种受其配体干细胞因子刺激的 III 类受体酪氨酸激酶。激活的 c-KIT 启动下游讯号级联反应，包括 STAT、ERK1/2 和蛋白激酶 B/Akt。甲磺酸伊马替尼(imatinib) (Gleevec) 是一种酪氨酸激酶抑制剂，具有针对 ABL1、ABL2、KIT、血小板衍生生长因子受体 α (PDGFRα) 和 PDGFRβ 的活性，是 GIST 的有效医治方式。尽管大多数 GIST 患病者对伊马替尼(imatinib)（Imatinib）反应良好，但某些患病者确实会出现对伊马替尼(imatinib)的获得性耐受药物，而获得性耐受药物是靶向医治的主要问题。出现获得性耐受药物的患病者最初对伊马替尼(imatinib)医治有反应，但在医治 6 个月后出现进展。对伊马替尼(imatinib)产生获得性耐受药物的一个重要机制是 KIT 的重新激活，它通过KIT 激酶结构域中的二级基因突变发生。非遗传获得性耐受药物机制也有报道。贾维迪-沙里菲等人。表明 KIT 和 FGFR3 之间的讯号串扰促进了 GIST 中伊马替尼(imatinib)的耐受药物性。有趣的是，在伊马替尼(imatinib)（Imatinib）医治时间段接受肿瘤切除的患病者中能够发现存活的 GIST 细胞，这表明残留的 GIST 细胞可能通过激活其他途径来适应药品。
尽管大多数 GIST 患病者对伊马替尼(imatinib)（Imatinib）反应良好，但几乎所有患病者在长期医治后都会产生耐受药物性。阐明对癌基因靶向药物物的耐受药物机制对于开发更有效的治疗方法至关重要。为了了解 GIST 对 c-KIT 抑制剂的耐受药物性，人们付出了广泛的努力。先前的研究表明，由致癌突变激活的激酶重新编程讯号网络并诱导癌细胞中其他途径的反馈抑制。对这些激酶具有选择性的抑制剂能够减轻反馈抑制并激活许多其他途径。对这些靶向治疗方法的积极反应发生得相对较快，然后它们的有效性就会减少。c-KIT 分子由一个长的细胞外结构域、一个跨膜片段和一个细胞内部分组成。突变通常发生在编码细胞内部分的 DNA 中，细胞内部分充当酪氨酸激酶并激活其他酶。激活后，讯号蛋白被特定的互相作用域（如 SH2 和 PTB）募集到 c-KIT，这些互相作用域与 c-KIT 细胞内区域的磷酸化酪氨酸残基特异性结合，然后促进 GIST 的发展和恶性进展。在这里，我们报告了 RACK1 和组成型活性 c-KIT 之间的一种新的互相作用。这种互相作用在体内和体外都得到了验证区别通过免疫共沉淀和 GST 下拉试验。此外，c-KIT 通过促进其泛素-蛋白酶体降解减少了 RACK1 的稳定性。用长期伊马替尼(imatinib)（Imatinib）医治抑制 c-KIT 活性通过破坏泛素-蛋白酶体途径促进 RACK1 表达，并且 RACK1 在伊马替尼(imatinib)耐受药物 GIST 细胞系和重复发性 GIST 组织中高度表达。
RACK1 是一种经典的支架蛋白，参与多种讯号通路和细胞功能的调节。RACK1 的单个 WD40 重复能够同时与不同的讯号分子互相作用，使 RACK1 可以整合来自不同讯号通路的输入。先前的研究表明，RACK1 仅在转化细胞中与伊马替尼(imatinib)的另一个主要靶标 ABL 互相作用，并且 RAS 的引入增强了 RACK1 与 ABL 的关联以及随后讯号活动的改变。在本研究中，我们发现伊马替尼(imatinib)（Imatinib）诱导的 RACK1 表达重新激活了 c-KIT 突变 GIST 细胞中的 ERK 和 Akt 讯号通路，从而减弱了伊马替尼(imatinib)的抗癌作用。ERK 和 Akt（c-KIT 通路的主要下游效应子）的重新激活是抗 c-KIT 治疗方法耐受药物的一种潜在机制。伊马替尼(imatinib)医治对伊马替尼(imatinib)耐受药物的 GIST 细胞系无效，其中 ERK 和 Akt 的再激活没有被阻断，尽管有 c-KIT 抑制。由于 GIST 细胞中 c-KIT 活性的抑制导致 RACK1 表达延长，导致伊马替尼(imatinib)耐受药物，从而限制了其治疗效果。我们还研究了伊马替尼(imatinib)和 RACK1 shRNA在体内预先防范 GIST 重复发中的组合.将 RACK1 耗竭与伊马替尼(imatinib)（Imatinib）结合可协同抑制 GIST 生长并降低重复发性肿瘤生长。这种协同的抗增殖作用伴随着对 ERK 和 Akt 活化的抑制，从而延长了肿瘤细胞的凋亡。因此，GIST 中获得性伊马替尼(imatinib)耐受药物至少部分是由 RACK1 介导的 ERK 和 Akt 通路的组成型激活驱动的。
总之，我们的数据提高了对 RACK1 怎样调节 GIST 中伊马替尼(imatinib)（Imatinib）耐受药物性的理解，并提出了可能针对提高临床医治治疗效果的潜在抑制点。进一步研究RACK1的生物学功能将有助于理解GIST的发展和生长机制。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：
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