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格列卫(gleeve
c)/伊马替尼(imatinib)是一种 PDGF 受体、c-abl 和 c-kit 的口服酪氨酸激酶抑制剂，目前正在进行临床实验，以评估其在恶性胶质瘤中的治疗效果。尽管伊马替尼(imatinib)不容易穿透完整的血脑屏障 (BBB)，但尚未确定其在 BBB 受损的高级胶质瘤区域的分布阶段。
方式
重复发性高级别胶质瘤患病者，临床上需要重复外科手术肿瘤减灭术的患病者在外科手术前 7 天每日口服一次 600 毫克 伊马替尼(imatinib)。从肿瘤的不同区域收集组织样本，并使用无框架立体定向神经导航确定这些样本的大致位置。在切除前后立即获得血浆样本。使用具有质谱检查的高效液相色谱法测定血浆和肿瘤样品中伊马替尼(imatinib)的浓度。
结果
从 3 名重复发性多形性胶质母细胞瘤患病者中获得了 11 个肿瘤样本。这 11 个肿瘤样本中伊马替尼(imatinib)的中位浓度为 1.34 μg/g（范围，0.21-4.31 μg/g），中位肿瘤与血浆的比率为 0.71（范围，0.28-3.03）。
结论
这些发现表明，在 BBB 被破坏的胶质母细胞瘤区域，格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)能够高达与血浆中的浓度相似或高于血浆的浓度，如磁共振成像比较增强所示。
评估新型药品对原发性脑肿瘤患病者的治疗效果研究是一项挑战，因为 MRI 扫描测量的是 BBB 功能障碍的阶段，而不是实际的肿瘤大小。然而，当研究人员不知道所施用的药品是否有可能在脑肿瘤组织中高达医治浓度时，确定一种新药是否值得研究变得更加困难。因此，将新型药品递送至脑肿瘤的研究应先于治疗效果研究，因为如果药品从未到达靶组织，则预计治疗效果会很差。
格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)在原发性脑肿瘤患病者中的治疗效果微乎其微。作为重复发性胶质瘤的单一药品，伊马替尼(imatinib)仅显示出最小的效果。据推测，羟基脲 (HU) 与伊马替尼(imatinib)在医治胶质瘤时可能具有累加效应，并且当两种药品同时给药时，可能会延长对大脑的输送。然而，小鼠和大鼠的体内实验并未显示 HU 对伊马替尼(imatinib)的脑分布有影响。最近发表的一项针对 112 名患有各种组织学的重复发性恶性神经胶质瘤患病者的 II 期研究再次证明只有有限的抗癌活性。到目前为止，还没有随机对照试验来评估伊马替尼(imatinib)在医治恶性神经胶质瘤中的应用，从而更明白地了解该药品在这种情况下的有用性。
以前的报告表明，格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)很难穿过完整的 BBB。这主要基于对接受这种药品的患病者脑脊液中伊马替尼(imatinib)浓度的分析。在用甲磺酸伊马替尼(imatinib)医治的慢性粒细胞性白血病中枢神经系统重复发患病者中，CSF 中的药品水平比血浆中低两个对数。甲磺酸伊马替尼(imatinib)在患病者和非人灵长类动物中的其他药代动力学研究也表明，通过血脑屏障的通量也只有少量。此外，已经表明甲磺酸伊马替尼(imatinib)的脑分布受到 p-糖蛋白（p-gp 或多药耐受药物蛋白 Mdr1a）以及可能受到乳腺癌耐受药物蛋白（Bcrp1）的限制，这两个外排泵在血液中表达- 脑屏障。
这项研究解决了先前描述的胶质母细胞瘤患病者对伊马替尼(imatinib)的不良反应是不是由于脑肿瘤组织输送不足的结果。这项研究的招募很困难，因为它纯粹是一项药代动力学研究，对患病者没有预测期望的医治好处，因为他们在术前仅接受了一周的药品医治。此外，伊马替尼(imatinib)可被视为“先前医治”或“研究药品”，这可能导致患病者没有资格参加另一项研究试验或导致患病者进入该试验之前的不当延误。此外，格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)肿瘤与血浆比率与术中神经导航成像的相关联性被证明比预测期望的更困难。从 MRI 确定的“肿瘤切除区域”足够大，以至于该区域内的比较度增强存在相当大的可变性，因此 BBB 完整性也存在很大差异。由于未指定在该区域内发送用于分析的小肿瘤样本的确切位置，因此很难进行精准的相关联性。
然而，我们的研究结果表明，格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)能够在多形性胶质母细胞瘤和 BBB 破坏的患病者中高达显着的瘤内浓度。尽管本研究中的患病者和样本数量很少，但很明显，所有测量的血浆组织比率均高于先前公布的完整 BBB 情况下的 CSF 浓度数据，其中 CSF 中的 CSF 浓度比 CSF 中的浓度低约 100 倍血浆（CSF 中为 0.044 μg/mL，血浆中为 3.27 μg/mL）。有趣的是，大量样本产生的瘤内浓度高于血浆中测量的浓度。在本研究中，患病者在外科手术前接受伊马替尼(imatinib)医治 7 天，以高达稳态药代动力学条件，为格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)提供足够的时间在体循环与中枢神经系统细胞内和细胞外区域之间建立平衡。在最近的一篇摘要中提出了类似的发现。这些发现还表明，脑脊液中的药品浓度是衡量人脑肿瘤中药品水平的不可靠指标。根据我们的研究结果，评估其他靶向药物物（拉帕替尼(lapatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、西罗莫司和雷帕霉素）的药品分布的类似设计研究的最新报告表明，这些药品也能够高达显着的肿瘤内浓度。
我们的数据表明，口服格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)对高级别胶质瘤患病者的医治效果相对有限，这可能不是由于该药品到达肿瘤组织的浓度不足。对这种药品的进一步研究可能会针对 PDGF 受体酪氨酸激酶过度表达的比较增强病变患病者亚组。此外，我们的数据对这种药品在大多数原发性脑肿瘤的非增强部分的医治浓度提出了严重的问题。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：
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