伊马替尼(imatinib)(imatinib)暴露对骨骼的长期影响-

　　酪氨酸激酶 (TK) 抑制剂伊马替尼(imatinib)（imatinib）通过抑制致癌 TK BCR-ABL1 为慢性粒细胞白血病 (CML) 提供高效治疗方法。然而，参与骨重塑的脱靶 TKs，如血小板衍生生长因子受体 (PDGF-R) 和集落刺激因子-1 受体 (c-fms)，也受到抑制。因此，伊马替尼(imatinib)（imatinib）医治的 CML 儿科患病者表现出骨代谢改变，导致线性生长障碍。由于 TKI 医治可能终生需要，因此对少儿骨骼的长期影响是主要关注点。因此，我们在幼年大鼠模型中研究了坚持和间歇性伊马替尼(imatinib)（imatinib）暴露对骨骼的长期影响。

　　4 周大的雄性 Wistar 大鼠在 10 周内通过饮用水长期暴露于伊马替尼(imatinib)。动物连续暴露于标准和高伊马替尼(imatinib)（imatinib）剂量，并间歇性暴露于高伊马替尼(imatinib)剂量。在青春期前、青春期和青春期后使用 pQCT、微型计算机断层扫描 (μCT) 和生物力学测试评估骨质量和强度。分析了骨长和椎骨高度以及骨转变的生化标志物。

　　股骨和胫骨长度以剂量依赖性方法降低多达 24% (p<0.0001)，股骨和胫骨小梁骨质量密度 (BMD) 降低多达 25% (p<0.01)，股骨断裂强度减少达到 20% (p<0.05)。间歇性暴露减轻了这些骨骼效应。长期暴露导致椎骨高度减少 15%，骨小梁 BMD 减少 5%。骨骼变化与血清骨钙素抑制（p<0.01）和血清 CTX-I 和 PINP 水平非显着上升有关。

　　总之，伊马替尼(imatinib)主要损害长骨的纵向生长，而不是生长大鼠的椎骨。有趣的是，间歇性伊马替尼(imatinib)（imatinib）暴露具有较少的骨骼药副作用，这可能对吃伊马替尼(imatinib)的儿科患病者有益。

　　长期 TKI 医治产生的药副作用对患有 CML 的青少年个体具有更高的影响，因为这些患病者预计可能终生接触该药品。迄今为止，仅对成年大鼠连续长期应用或对新生大鼠短期应用超高剂量后，对 TKI 暴露的骨骼药副作用进行了分析。在这里，我们研究了 TKI 医治对生长大鼠模型中生长骨骼的长期药副作用。实验中应用的 TKI 暴露约占大鼠整个生命周期的 10%，涵盖青春期前、青春期和青春期后发育程度。

　　伊马替尼(imatinib)（imatinib）在人类中的高生物利用度为 97%，在大鼠中为 62%，这有

助于口服给药。如果溶解在饮用水中，TKI 的摄取取决于每天液体摄入量，这在年轻时随年龄延长而上升。通过口服管饲或腹腔注射替代药品给药（如在成年啮齿动物中所做的那样）允许与个体动物体重相关的每天给药，但同时会延长幼年动物的损伤风险和压力。通过饮用水暴露在连续暴露于 1 mM 伊马替尼(imatinib)时间段高达平均 1600 ng/mL 的伊马替尼(imatinib)血清水平，在连续暴露于 2 mM 伊马替尼(imatinib)（imatinib）时间段平均高达 5600 ng/mL。这与每日 260–570 毫克/m2 伊马替尼(imatinib)剂量范围内的儿科患病者 2000–8000 ng/mL 和伊马替尼(imatinib)约 1000–3400 ng/mL 范围内的成年患病者血清医治水平相当剂量的400-600mg每天。

　　在生长时间段，暴露于伊马替尼(imatinib) 10 周会导致长骨长度剂量依赖性显着降低。在不同的方式中，这也在 5 天大的雄性新生大鼠身上得到证实，这些大鼠在出生后仅接受高剂量的伊马替尼(imatinib) (100–150 毫克/kg/d) 3 或 9 天。在 11 周大时，观察到骨长度降低，可能是由于生长板坚持杂乱无章。我们的研究结果与少儿的临床数据相符，表明坚持使用伊马替尼(imatinib)（即使是高剂量）并不会导致生长完全停止，而是会导致长骨的生长速度减慢。

　　此外，接受伊马替尼(imatinib)（imatinib）医治的 CML 成年患病者经常发生继发性甲状旁腺功能亢进。此外，50% 的少儿 CML 患病者表现出与伊马替尼(imatinib)（imatinib）医治坚持时间无关的甲状旁腺功能亢进。在整个药品暴露时间内，幼年大鼠模型也揭示了甲状旁腺功能亢进。然而，间歇性暴露于伊马替尼(imatinib)显示 PTH 和 TRAP 水平与对照组相当，表明在 TKI 暴露中断时间段存在补偿机制。

　　结论

　　幼年大鼠模型代表了一种合适的模型，以依赖发育程度的方法检测长期 TKI 暴露对生长骨骼的药副作用。在伊马替尼(imatinib)（imatinib）医治下观察到的少儿纵向生长受损能够明确建模和确认。骨骼形成和吸收的时空转移扩散假说符合 TKI 对破骨细胞和成骨细胞的广泛抑制作用，从而在不同水平上损害骨重塑。此外，我们的研究表明，长期接触伊马替尼(imatinib)可能会导致骨强度减少，这可能会延长儿科患病者的骨折风险。间歇性伊马替尼(imatinib)（imatinib）医治可能会降低对生长骨骼的骨骼影响。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：

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