- A+
甲磺酸伊马替尼(imatinib) (伊马替尼(imatinib)) 抑制 Abl1、c-Kit 和相关蛋白酪氨酸激酶 (PTK)，可作为慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤的医治剂。伊马替尼(imatinib)还对各种病原体（包括致病性分枝杆菌）有效，尽管剂量低于用于医治恶性肿瘤的剂量，但它能够减少小鼠的细菌负荷。我们报告说，如此低剂量的伊马替尼(imatinib)出人意料地诱导骨髓中造血干细胞和祖细胞的分化，延长骨髓生成但不延长淋巴细胞生成，并延长血液和脾脏中的骨髓细胞数量。祖细胞分化依赖于伊马替尼(imatinib)对 c-Kit 的部分抑制，而谱系定型依赖于对其他 PTK 的抑制。因此，伊马替尼(imatinib)模拟“紧急造血，”对感染的生理先天免疫反应。通过过继转移扩散延长中性粒细胞数量足以降低分枝杆菌负荷，伊马替尼(imatinib)降低了细菌负荷弗朗西斯菌属，其不利用伊马替尼(imatinib)敏感的 PTK 进行发病。因此，低剂量伊马替尼(imatinib)增强免疫反应可能有助于清除多种微生物病原体。
多项证据表明，本研究中使用的低剂量伊马替尼(imatinib)可激活休眠的 HSC，其迅速分化为 MPP 和成熟的骨髓细胞。低水平的伊马替尼(imatinib)不会导致 HSC 的积累，也不会延长其可移植性。然而，该药品降低了受感染小鼠中 HSC 和 MPP1 和 MPP2 的积累。表明该药品促进了初期干细胞和祖细胞流入更多分化的细胞类别。
此处提供的数据表明，c-Kit 的部分抑制可能会导致 HSC 和/或 MPP 的扩增，但不会导致它们的分化。因此，低剂量的抗 c-Kit mAb ACK2 延长了骨髓和淋巴来源的细胞数量。而伊马替尼(imatinib)似乎同时扩大 HSCs 和 MPPs，并将 MPPs 主要导向髓系谱系。造血干细胞表达c-Kit的，和c-Kit配体既促进造血干细胞的自我更新和保持静止。根据我们的观察，动员 HSC 并增强粒细胞生成的 G-CSF还诱导产生裂解 c-Kit 及其配体的蛋白酶，从而减少 c-Kit 的活性 。最后，试剂盒调节因子 (C57BL/6J-KitW-sh)突变的小鼠骨髓和外周中性粒细胞增多。然而，由于这些小鼠包含超过 30 个其他突变，因此无法将这些影响直接归因于 c-Kit。
最近的移植实验强调了 c-Kit 表面表达和讯号水平在调节 HSC 自我更新 (c-Kitlo) 与其分化 (c-Kithi) 中的重要性，c-Kitlo细胞产生 c -Kithi细胞，但反之则不然。c-KithiHSC 反过来支持长期淋巴-骨髓移植，尽管它们表现出偏向于巨核细胞谱系。我们使用低剂量 ACK2 抗体的数据表明，c-Kit 的部分抑制可能控制激活的 HSC 向 MPP 的转换和 MPP 的扩展。然而，低剂量 ACK2 抗体诱导骨髓和淋巴细胞延长的观察表明，伊马替尼(imatinib)的谱系确定受 c-Kit 以外的激酶调节。在这方面，PDGFR（也是伊马替尼(imatinib)的一个靶点）的抑制与巨核细胞的分化有关。伊马替尼(imatinib)可能通过抑制淋巴分化或增强髓系分化来引发起髓系细胞分化，这可能是通过对 MPP 远端淋巴-髓系祖细胞的影响。
我们已经提出，伊马替尼(imatinib)可用于医治由细菌和病毒病原体引发起的广泛感染，这些病原体使用 Abl1、Abl2 或其他伊马替尼(imatinib)敏感的 PTK 进行发病。这些包括，例如，痘病毒，丝状病毒（埃博拉）和结核分枝杆菌。根据作用机制，不同的给药策略可能适用于不同的病原体。因此，对于痘病毒和丝状病毒，伊马替尼(imatinib)效应可能依赖于抑制病毒的传播。值得注意的是，用伊马替尼(imatinib)抑制 Abl 家族激酶和医治痘病毒感染的最好剂量是 200毫克/kg/d，该剂量可刺激骨髓细胞生成，但不会随之延长血液和脾脏中的骨髓细胞数量。
为了实现伊马替尼(imatinib)作为 Mtb 感染免疫调节医治剂的潜力，需要平衡的炎症反应，而不是有利于过度或低炎症，这已被证明是有害的。值得注意的是，伊马替尼(imatinib)产生的造血反应是可随剂量滴定的。这种反应包括延长所有骨髓细胞的数量，从而限制炎症 ，而不是延长单个细胞类别，例如中性粒细胞，后者本身可引发起显着损伤。然而，免疫反应的异质性或疾病程度可能会影响个人对紧急响应上调的反应。因此，需要在适当的疾病程度仔细的给药方案和医治，结合诊疗断定生物标志物和临床病症的评估，以确保药品的最好活性和最小的毒性。与宿主定向医治 TB 相关的前景和警告，包括伊马替尼(imatinib)，以及试验设计和措施或治疗效果的更完整讨论，由我们中的一个人在别处进行了审核。
总之，我们证明了伊马替尼(imatinib)对骨髓生成的令人惊讶的免疫刺激作用，这部分取决于 c-Kit 并且发生在亚临床剂量。这些观察结果对于使用伊马替尼(imatinib)作为针对中性粒细胞降低症和感染性病原体的免疫刺激治疗方法具有重
要意义，包括那些不利用宿主伊马替尼(imatinib)敏感性激酶进行发病的病原体。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：
药道网—药到病除，助力生命。汇聚全球药品资讯：胰腺癌靶向药正品
