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CYP3A 的诱导剂和抑制剂，如利托那韦和依法韦仑，可作为高效抗逆转录病毒治疗方法 (HAART) 的一部分用于医治 HIV 患病者。患有慢性粒细胞白血病或胃肠道间质瘤的 HIV 患病者可能需要伊马替尼(imatinib)（Imatinib），这是一种具有已知暴露反应关系的 CYP3A4 底物。对吃利托那韦或依非韦伦的患病者施用伊马替尼(imatinib)可能会导致伊马替尼(imatinib)暴露量发生变化，从而区别导致毒性延长或医治失败。我们使用原代人类肝细胞培养物来评估伊马替尼(imatinib)和利托那韦/依法韦仑之间互相作用的阶段。
方式
肝细胞用赋形剂、利托那韦、酮康唑、依法韦仑或利福平进行预处置，并随时间表征伊马替尼(imatinib)的代谢。使用 LC-MS 对混合裂解物和培养基中伊马替尼(imatinib)和代谢物的浓度进行定量。
结果
伊马替尼(imatinib) CL口服(95% CI) 与酮康唑、利托那韦、利福平和依法韦仑的预测变化低 4.0 倍 (0, 9.2)，低 2.8 倍 (0.04, 5.5)，高 2.9 倍 (2.2, 3.5)和 2.0 倍 (0.42, 3.5) 区别高。这些预测与临床单剂量药品-药品互相作用研究非常一致，但与稳态时伊马替尼(imatinib)互相作用的报告不一致。急性或慢性伊马替尼(imatinib)暴露后代谢变化相似。
结论
体外人肝细胞预测伊马替尼(imatinib)（Imatinib）与诱导剂的清除率延长和 CYP 酶抑制剂的清除率减少。HAART 对伊马替尼(imatinib)的影响可能取决于它是否正在开始或已经在患病者中长期给药。医治药品监控可能在优化伊马替尼(imatinib)医治这一患病者群体中发挥作用。
体外-体内外推法 (IVIVE) 可用于预测人体药代动力学和潜在的药品互相作用。平均预测的人类CL口服从媒介物处置的人肝细胞培养物中的伊马替尼(imatinib)为约2.6倍比临床观察到的平均CL的下口服伊马替尼(imatinib)，这与报道的预测可比。
伊马替尼(imatinib)（Imatinib）显示出宽的患病者间变异性曝光，这与患病者的CML和晚后期GIST毒性和临床好处相关联的。因此，必须确定变异的来源并优化患病者高达与反应相关的暴露的可能性，例如通过医治药品监控。伊马替尼(imatinib)主要通过 CYP3A4 和 CYP2C8 代谢，预计与酶诱导剂和抑制剂有主要互相作用。许多 HAART 药品调节代谢酶和转运蛋白，导致复杂的互相作用。此前，据报道酮康唑和利福平可显着改变患病者的伊马替尼(imatinib)清除率。本研究使用人类肝细胞的原代培养物评估了酮康唑、利福平和 HAART 药品利托那韦和依法韦仑对伊马替尼(imatinib)的互相作用。
我们的数据表明酮康唑将降低单一剂量伊马替尼(imatinib)（Imatinib）的间隙1.3至8.0倍，这可通过两者的CYP3A抑制和CYP2C8进行说明。酮康唑显示出不同阶段的抑制，其中两个实验显示 1.3 倍抑制，两个实验显示 5.2 倍和 8.2 倍抑制。这可能反映了唑类药品互相作用易感性的生物学变异性，因为 CYP3A5 表达者（CYP3A5*1 载体）对例如氟康唑介导的抑制作用较不敏感。预测的酮康唑效应与伊马替尼(imatinib)清除率减少约 1.4 倍的临床观察一致。利托那韦抑制适度伊马替尼(imatinib)的代谢和强烈减少的去甲替尼曝光，在与利托那韦对CYP3A（强）和2C8（中度）的抑制作用线。值得注意的是，利托那韦抑制 CYP3A，据报道也可诱导 CYP3A。我们实验室和其他利托那韦体内研究的结果表明，利托那韦介导的 CYP3A 抑制作用优于诱导作用。伊马替尼(imatinib)暴露的变化可能无法通过对代谢物暴露的类似大小的反向影响来反映，因为不仅代谢物的形成而且清除都是 CYP 催化的，并且会受到利托那韦的调节。我们的数据表明利托那韦将伊马替尼(imatinib)清除率减少了 2.8 倍。虽然伊马替尼(imatinib)是一种 P-gp 底物，但我们认为利托那韦对 P-gp 的抑制作用不会延长伊马替尼(imatinib)的生物利用度，因为伊马替尼(imatinib)几乎是完全生物可利用的。
利福平可诱导 CYP3A 和 CYP2C8，将伊马替尼(imatinib)的暴露量降低 3.0 倍，使去甲基伊马替尼(imatinib)（Imatinib）的暴露量延长一倍以上。这与伊马替尼(imatinib)清除率延长 3.9 倍的临床观察一致。依法韦仑是一种混合型 CYP3A 诱导剂/抑制剂，对 CYP2C8 和 CYP2B6 具有强效抑制作用。在人肝细胞中，依法韦仑使伊马替尼(imatinib)暴露量降低 2.3 倍，去甲基伊马替尼(imatinib)延长三倍以上，表明依法韦仑介导的 CYP3A 诱导优于其 CYP3A 抑制。这导致伊马替尼(imatinib)清除率预计延长 2.0 倍。
我们的结果强调了伊马替尼(imatinib)（Imatinib）代谢及其药品-药品互相作用的复杂性，以及 HLM 和肝细胞研究在预测药品-药品互相作用方面的潜在局限性，特殊是在某些药品的有限坚持时间实验方面，这些药品经历了代谢途径的转换。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：
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