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胃肠道间质瘤（GIST）主要由受体酪氨酸激酶基因突变引发起。尽管酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)（imatinib）显着改善了患病者的预后，但伊马替尼(imatinib)耐受药物仍然是 GIST 医治中的主要医治挑战。在此，我们评估了 microRNA 在伊马替尼(imatinib)医治的 GIST 中的临床影响。
方式：
使用微阵列和 RT-qPCR 在来自接受新辅助伊马替尼(imatinib)医治的患病者的 GIST 标本中量化 microRNA 的表达水平。在 GIST 细胞中评估了miR-125a-5p和 PTPN18的功能作用。通过 GIST 样品中的蛋白质印迹定量 PTPN18 表达。
结果：
我们发现miR-125a-5p和miR-107 的过表达水平与 GIST 标本中的伊马替尼(imatinib)耐受药物性相关。在功能上，miR-125a-5p表达在具有纯合KIT突变的GIST882 细胞中调节伊马替尼(imatinib)敏感性，但在具有双KIT突变的GIST48 细胞中没有。miR-125a-5p 的过表达抑制了 PTPN18 的表达，而 PTPN18 表达的沉默延长了伊马替尼(imatinib)医治后 GIST882 细胞的细胞活力。PTPN18 蛋白水平在伊马替尼(imatinib)耐受药物的 GIST 中显着减少，并且与miR-125a-5p呈负相关。此外，一些 microRNA 与转移扩散显着相关，KIT突变状态和存活率。
结论：
我们的研究结果强调了miR-125a-5p通过 GIST 中的 PTPN18 调节对伊马替尼(imatinib)（imatinib）反应的新功能作用。
在这项研究中，我们评估了 miRNA 失调在伊马替尼(imatinib)（imatinib）医治的 GIST 中的临床影响。我们在 GIST 患病者中发现了与伊马替尼(imatinib)耐受药物、转移扩散性疾病、KIT突变状态和生存相关的特定 miRNA。
miR-125a-5p调节 GIST 中的伊马替尼(imatinib)反应
我们确定了与 GIST 中伊马替尼(imatinib)（imatinib）耐受药物性显着相关的 miRNA 子集。其中，我们使用 RT-qPCR 在更大的样本群中验证了miR-125a-5p，并对其在 GIST 细胞系中的作用进行了功能表征。我们显示miR-125a-5p表达调节单KIT突变的 GIST882 细胞中的伊马替尼(imatinib)反应性，但不调节双KIT突变的 GIST48 细胞系。鉴于两种细胞系都没有完全的遗传变化，其他遗传要素（除了KIT突变）可能有助于在两种细胞系中观察到不同的伊马替尼(imatinib)反应。此外，miR-125a-5p两名患有继发性KIT突变的多发肿瘤患病者的敏感和耐受药物肿瘤之间的表达没有差异。总之，我们的数据表明 miRNA 作为GIST 中第二位点KIT突变的替代抗性机制的作用。
GIST 中与转移扩散相关的 miRNA
我们展示了两种 miRNA（miR-301a-3p和miR-150-3p）与转移扩散的关联。与我们在 GIST 中的结果一致，在转移扩散性乳腺癌中发现了miR-301a-3p过表达。在功能上，已证明miR-301a-3p可促进乳腺癌细胞和肝细胞癌细胞中的细胞生长、迁移和侵袭。这些发现支持miR-301a-3p 的作用作为各种恶性肿瘤类别转移扩散进展和发展的癌基因。另一方面，人们对miR-150-3p 知之甚少。有趣的是，其上调显示在伴有肝转移扩散的结直肠癌中。
具有单或双KIT突变的GIST
尽管大量研究表明双突变在 GIST 中赋予获得性伊马替尼(imatinib)（imatinib）耐受药物性，但我们（在本研究中）和其他人发现一部分（40-53%）对伊马替尼(imatinib)耐受药物的 GISTs 含有单个KIT突变，表明涉及替代抗性机制。此外，我们发现几个 miRNA 在具有单突变和双突变的 GIST 之间显着失调。那些差异表达的 miRNAs 可能参与 GISTs 中具有单和双KIT突变的部分不同途径。虽然Allander等人在具有不同的GIST报道均匀基因表达谱KIT突变，不同的集群也用的GIST中观察到KIT突变，提示GIST患病
者携带的亚组KIT突变。由于在这些研究中缺乏关于二次突变的信息，我们无法确定在基因表达谱中观察到的不同簇是否反映了KIT 中的单突变和双突变。与GIST 中的KIT突变一致，具有单一或双重CEBPA 的急性髓性白血病突变具有不同的基因表达谱和不同的临床结果。需要进一步研究以确定具有单和双KIT突变的GIST 之间的生物学和临床差异。
GIST 患病者的预后 miRNA
我们将miR-1915确定为伊马替尼(imatinib)（imatinib）医治下 GIST 存活的候选预后标志物。有趣的是，miR-1915 的表达也与转移扩散和双KIT突变显着相关。最近，Niinuma等人(2012)报道了miR-196a过表达与 GIST 的高风险等级、转移扩散和较差的存活率显着相关，而Choi等人(2010)揭示了与肿瘤风险相关的不同 miRNA 子集。调查结果的差异可能是由于样本选择所致。没有给出两项研究中的研究队列是否在新辅助基础上使用伊马替尼(imatinib)医治的信息。
总之，我们报告了与伊马替尼(imatinib)（imatinib）耐受药物、转移扩散、KIT突变状态和 GIST 存活相关的 miRNA 的鉴定。我们的研究结果表明，这些 miRNA 的差异表达可能有助于术前接受伊马替尼(imatinib)医治的 GIST 患病者的预后。重要的是，我们提供了功能性证据表明miR-125a-5p能够通过 PTPN18 调节调节单个KIT突变的 GIST 细胞中的伊马替尼(imatinib)反应，这表明miR-125a-5p和 PTPN18 对接受伊马替尼(imatinib)新辅助医治的 GIST 患病者的预后影响。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：
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