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生长因子在肿瘤和正常细胞（如睾丸间质细胞）的发育中起重要作用。用格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)等抗肿瘤剂医治恶性肿瘤可能会通过生长因子的产生或其讯号通路的失败而干扰正常的睾丸间质细胞活性、生长和生育能力。该研究的目的是确定暴露于伊马替尼(imatinib)的正常小鼠睾丸间质细胞中的细胞活力和血小板衍生生长因子 (PDGF) 和干细胞因子 (SCF) 的水平，并解决伊马替尼(imatinib)对生育潜力的影响。
方式：
小鼠 TM3 睾丸间质细胞用 0（对照）、2.5、5、10 和 20μM伊马替尼(imatinib)处置 2、4 和 6 天。每个实验重复3次（每日15次实验）。细胞活力和生长因子水平区别通过MTT和ELISA方式进行评估。对于统计分析，使用 Tukey 事后检验和 Kruskal-Wallis 检验进行单向方差分析。p 值小于 0.05 被认为具有统计学意义。
结果：
随着药品浓度的延长，细胞活力显着减少（p<0.05），相反，PDGF 水平延长（p<0.05）。不同的伊马替尼(imatinib)浓度对SCF水平没有显着影响。将医治坚持时间从 2 天延长到 6 天对细胞活力、PDGF 和 SCF 水平没有明显影响。
结论：
格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)可能通过减少细胞活力来减少生育潜力，尤其是在接受这种药品医治的患病者的较高浓度下。伊马替尼(imatinib)对睾丸间质细胞的作用与 PDGF 刺激有关。当然，未来的研究可能有助于探索这种药品的长期影响。
本研究的主要发现是格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)（一种恶性肿瘤药物和选择性酪氨酸激酶抑制剂）减少了正常睾丸间质细胞的细胞活力，这与刺激 PDGF 水平有关。然而，SCF 水平不受伊马替尼(imatinib)医治的影响。伊马替尼(imatinib)对细胞活力和 PDGF 水平的影响是坚持的，并且以浓度而非时间依赖性方法发生。
功能性 PDGFR-α、PDGFR-β、c-kit 及其配体 PDGF-AA、PDGF-BB 和 SCF 在正常的睾丸间质细胞中表达，它们在睾丸间质细胞的发育和功能中起着至关重要的作用，包括睾酮分泌。间质细胞的 PDGFs 和 PDGFRs mRNAs 很容易通过northern 分析和RT-PCR 检查到，并且通过免疫组织化学也证实了相同的蛋白质表达模式。甲磺酸伊马替尼(imatinib)作为讯号转导抑制剂，通过抑制 c-kit、PDGFR-α 和 PDGFR-β 受体减少睾丸间质细胞中的酪氨酸激酶活性。根据我们的结果，睾丸间质细胞中的 PDGF 水平以浓度依赖性方法延长。然而，SCF 水平不受伊马替尼(imatinib)暴露的影响。据我们所知，尚无关于伊马替尼(imatinib)对正常睾丸间质细胞 PDGF 和 SCF 水平影响的研究。PDGF 和 SCF 的睾丸 mRNA 水平在产后短期使用伊马替尼(imatinib)医治后没有变化。PDGF水平的差异可能是由于研究模型、方式、靶点和药品应用浓度在实验条件下的差异。我们研究中 PDGF 水平的延长可能是由于生长因子下游讯号通路的反馈抑制，这也已在我们之前的工作中显示。据报道，在小鼠
黑色素瘤和人类神经母细胞瘤细胞等肿瘤细胞中，通过减少 PDGFR 磷酸化来抑制这条路径，对细胞生长和活力有不同的影响。对不同浓度伊马替尼(imatinib)的 PDGF 反应改变可能是由细胞酪氨酸激酶讯号通路内的抑制阶段介导的。
根据先前公布的数据，我们研究中格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)医治未影响 SCF 水平的原理可能是由于抑制 SCF/c-kit 依赖性增殖或存活所需的更高和更恒定的伊马替尼(imatinib)浓度。其他在精子发生中断的睾丸中进行的研究表明，c-kit 水平减少和 SCF 表达延长，作为支持细胞的保护机制，通过一种抵消机制。
总之，这项研究表明，正常睾丸间质细胞暴露于格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)导致细胞活力坚持抑制，并以浓度依赖性方法提高正常睾丸间质细胞的 PDGF 水平。虽然不能排除涉及伊马替尼(imatinib)诱导的细胞毒性的多种细胞讯号通路，但假设 PDGF 介导的机制可能与这种现象有关。由于 PDGF 及其受体对睾丸间质细胞的发育和功能很重要，而睾丸间质细胞又参与正常的精子发生，因此由伊马替尼(imatinib)等某些要素引发起的它们的异常水平似乎与生殖障碍甚至不育有关。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：
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