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真性红细胞增多症 (PV) 是一种慢性骨髓增生性肿瘤 (MPN)，其特点是红细胞过度产生。PV 患病者有血栓形成、出血和转化为骨髓纤维化或急性髓细胞白血病的风险。PV 的医治基于使用静脉切开术、阿司匹林以及在高度危险患病者中使用细胞减灭剂（如羟基脲）。轶事证据表明，格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)是一种 ABL1、ARG、PDGFR 和 KIT 激酶的选择性酪氨酸激酶抑制剂，在 PV 中具有活性。我们在 24 名 PV 患病者中进行了每天 400 毫克 标准剂量伊马替尼(imatinib)的开放标签 II 期临床实验。伊马替尼(imatinib)医治的中位坚持时间为 5.1 个月（范围 0.2-86.4）。总体而言，4 名 (17%) 患病者有反应：1 名有完全血液学反应，3 名有部分血液学反应。中位响应时间为 17.5 个月（范围 6-28），中位缓解坚持时间为 17 个月（范围 9-68）。无显着变化与医治前值相比，在伊马替尼(imatinib)医治时间段注意到JAK2V617F突变负荷（ P= 0.46）。伊马替尼(imatinib)医治一般耐受性良好。我们的数据表明格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)在 PV 中的临床活性最小。
除 ABL1 外，格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)还靶向一系列选定的蛋白质酪氨酸激酶，包括 PDGFR、ARG 和 KIT，因此扩大了其作为其他癌症医治的潜在用途。重要的是，格列卫(glee
vec)/伊马替尼(imatinib)医治对正常造血的影响能够忽视不计。在 PV 患病者中使用伊马替尼(imatinib)的基本原因是多方面的。首先，PV 发病机制的一个标志是在没有外源 Epo 刺激的情况下形成 EEC。已经表明，伊马替尼(imatinib)在离体实验系统中抑制了自主 EEC 的形成。这种效应最初归因于对在 PV 发病机制中起核心作用的一种未鉴定的激酶的抑制。后来，伊马替尼(imatinib)被证明以时间和剂量依赖性方法特异性抑制表达JAK2V617F的报告 FDCP 细胞的生长，这种细胞几乎在 PV 患病者中普遍表达。这种抑制作用是由伊马替尼(imatinib)诱导的 JAK2、STAT5 和 KIT 蛋白失活介导的，强调了 JAK2/STAT5 和 KIT 通路分子水平的互相作用。此外，在 20 名 PV [ 22] 的小鼠模型中，有 7 名 (35%) 报告了 KIT 激活错义突变（主要映射到羧基末端酪氨酸激酶结构域）。达沙替尼（ABL1 和 SRC 激酶的有效抑制剂）可控制网状红细胞增多症和红细胞增多症。相反，在携带野生型 JAK2 的小鼠中未观察到伊马替尼(imatinib)的作用。一些关于伊马替尼(imatinib)在 PV 患病者中的活性的报告已发表，但结果互相矛盾。尽管一些研究表明，伊马替尼(imatinib)可有效医治 PV 中的红细胞增多症和脾肿大，其他人认为这种药品在这种情况下的活性在临床上是适度的，并且产生的分子反应能够忽视不计。
在本研究中，我们证明格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)医治对 PV 患病者的造血功能有限。我们用标准剂量的伊马替尼(imatinib)（即每日 400 毫克）医治了总共 24 名JAK2V617F阳性 PV 患病者。几乎所有患病者都接受了几种医治方式，包括放血和某种形式的细胞减灭术。格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)的中位给药时间为 5.1 个月。4 名患病者 (17%) 做出反应，其中包括 1 名实现 CHR 的患病者和 3 名获得 PHR 的患病者。然而，除了一名 PHR 患病者外，所有患病者都失去了反应。JAK2V617F突变负荷的动态（JAK2V617F与野生型 JAK2 mRNA 之间的比率），与先前的报告一致，伊马替尼(imatinib)医治仍然显着不受影响，在 9 个月的中位医治过程中，JAK2 突变等位基因负荷的降低最小。即使只评估响应者，也没有观察到JAK2V617F突变负荷的显着变化。值得注意的是，伊马替尼(imatinib)在该患病者群体中的毒性特点与慢性期 CML 患病者中描述的毒性特点重叠，但头痛和转氨酶上升除外，其在我们的研究队列中的发生率显着低于CML 研究。
与我们的结果不同的是，最近发表的一项 II 期试验报告称，每日 400-600 毫克 的格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)在医治 12 周后，在 20 名 PV 患病者中的 15 名（75%）中产生了 CHR。在中位随访 28 个月后，入组的 20 名患病者中有 10 名 (50%) 仍处于 CHR 。这些不同且互相矛盾的结果可能是两项研究中采用的反应标准不同的直接后果。前一项研究根据真性红细胞增多症研究组 (PVSG) 评估反应，将 CHR 定义为血细胞比容正常化和血小板计数≤600 × 109/L 在没有放血或阿那格雷使用的情况下。PHR 被定义为血细胞比容从基线下降，但不符合 CHR 的 PVSG 标准并需要放血或阿那格雷。相比之下，我们使用了一套更严格的反应标准，在没有放血或减细胞医治的情况下，不仅需要使血细胞比容正常化，还需要使血小板和白细胞计数正常化，以及脾肿大的完全消退来定义 CHR，而在没有额外的 PV 导向医治的情况下，PHR 至少需要血细胞比容的坚持正常化（不仅仅是从医治前基线下降）。
总之，格列卫(gleevec)/伊马替尼(imatinib)治疗方法在 PV 中的临床活性很小，并且不会减少JAK2V617F突变等位基因负荷。然而，选定的一组患病者可能会获得一定阶段的临床好处，尽管这通常是短暂的。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：
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