伊马替尼(imatinib)(imatinib)前后时期GIST外科手术的结果-

　　在单一机构中描述伊马替尼(imatinib)（imatinib）前后时期 GIST 外科手术的结果，并确定当前的预后临床病理要素。伊马替尼(imatinib)从根本上改变了 GIST 的管理，但对 GIST 表现范围内结果的影响阶段和历史预后要素的相关联性尚不明确。

　　我们回顾性分析了 1982 年至 2016 年在我们机构接受 GIST 外科手术的 1,000 名患病者。患病者按表现状态分层为仅原发性肿瘤 (PRIM)、原发性同时转移扩散 (PRIM+MET) 或异时重复发/转移扩散 (MET) 以及伊马替尼(imatinib)时代（可用之前和之后）。Cox 比例风险模型和 Kaplan Meier 方式用于建模和估计总体和无重复发生存期（OS，RFS）。

　　结果

　　与伊马替尼(imatinib)（imatinib）前时代相比，伊马替尼(imatinib)时代的 OS 更长，包括 Miettinen 高风险原发性肿瘤。在伊马替尼(imatinib)前时代的 PRIM 患病者中，多变量分析显示肿瘤部位、大小和有丝分裂率与 OS 和 RFS 独立相关。接受伊马替尼(imatinib)（新辅助和/或辅助医治）的伊马替尼(imatinib)时代 PRIM 患病者的肿瘤风险较高，但在调整医治后，只有 >10cm 的大小仍然是 RFS 的独立预后（HR 3.85, 95% CI 2.00–7.40, p<0.0001 ) 和 OS (HR 3.37, 95% CI 1.60–7.13, p=0.001)。

　　结论

　　在伊马替尼(imatinib)（imatinib）时代接受医治的患病者在所有表现中均增加了总生存期。在伊马替尼(imatinib)时代，在部位、大小和有丝分裂率中，高风险特点与药品医治相关，但只有大小>10cm 与结果相关。伊马替尼(imatinib)仍应用于具有高风险特点的患病者。

　　在前伊马替尼(imatinib)（imatinib）时代，原发肿瘤部位、大小和有丝分裂率预测结果如预测期望。在现代，寿命大大增加。虽然原发性肿瘤高风险特点与伊马替尼(imatinib)医治相关，但只有 >10cm 的肿瘤大小仍与结果相关。伊马替尼(imatinib)应针对高风险特点开处方。

　　我们在此展示了关于 GIST 管理的最大的单机构综合临床系列。虽然武装部队病理学研究所已经发表了关于 GIST 的大型前伊马替尼(imatinib)病理系列等，但这些都是基于提交审核的标本。我们的系列不仅在数量上是独一无二的，而且在很长一段时间内都是独一无二的，跨越了伊马替尼(imatinib)的引入。三组之间有明显不同的结果，PRIM 的中位 OS 为 13.6 年，PRIM+MET 为 5.3 年，而 MET 的中位 OS 为 4.0 年，而在其他地方首次出现的中位时间为 4.1 年。

　　毫不奇怪，PRIM+MET 和 MET 具有比 PRIM 更高的风险临床病理学变量和突变谱。对于这些要素中的大多数，这两组是无法区分的，与 PRIM 相比，小肠肿瘤和有丝分裂率更高的肿瘤更多，比例几乎相同。从基因组上看，PRIM+MET 和 MET 具有较高比例的KIT外显子 9 突变，其预后较差。这些组在多个KIT外显子中也有更多的突变，这通常是由于使用伊马替尼(imatinib)（imatinib）引发起的二次突变。尽管 PRIM+MET 和 MET 之间存在这些相似之处，但有几个要素与 PRIM+MET 中更具侵略性的表现有关。腹膜转移扩散在 PRIM+MET 中更常见。该组肿瘤最大，55%>10cm。R2 切除与所有组的不良预后相关，但在 PRIM+MET 中最为常见，这些患病者中几乎有一半接受了不完全切除。在某些情况下，该组中的 R2 切除可能反映了分期切除，或在切除进展性疾病或有病症的原发性肿瘤时有意将伊马替尼(imatinib)反应性疾病留在原位。同样，混合组织学变异先前已被证明是不良预后要素，我们在 PRIM+MET 中看到了这种亚型的最高比例。值得

注意的是，PRIM+MET 中没有直肠肿瘤。总体而言，我们认为更好地了解 PRIM+MET（与最差结果相关的表现）可能会导致更密切的做完手术后放射学监控，并有助于识别有伊马替尼(imatinib)失败风险的患病者，这些患病者可能是比伊马替尼(imatinib)更有效的 KIT 抑制剂的候选者，例如 cabozantinib或 avapritinib。

　　在伊马替尼(imatinib)（imatinib）医治晚后期 GIST 的两项关键试验中，分析没有区分患病者是否有不可切除的原发性 GIST、有转移扩散的原发性 GIST 或单独的转移扩散。在这里，我们展示了伊马替尼(imatinib)对接受外科手术的 PRIM+MET 和 MET 患病者的影响阶段。我们对比了在单一机构中选择接受外科手术的所有患病者，这些患病者根据初始外科手术时的药品可用性与该队列进行分层，这可能提供最直接的证据。直接证明辅助伊马替尼(imatinib)的 OS 好处，而不是仅仅延长 RFS，一直很困难，因为重复发是通过交叉使用伊马替尼(imatinib)或其他酪氨酸激酶抑制剂和转移扩散瘤切除术来医治的。在伊马替尼(imatinib)时代，PRIM 患病者的 OS 更高；尽管伊马替尼(imatinib)前时代的患病者总体上具有较高风险的原发性肿瘤，但差异仍然存在于高风险患病者的子集中。值得注意的是，我们认为现代队列包括更多小、低风险的胃 GIST，原理是内窥镜检测和横断面成像的使用延长，以及 NCCN 建议切除 2cm 或更大的 GIST 更频繁地偶然发现。我们没有评估伊马替尼(imatinib)医治的各个组成部分（新辅助医治、辅助医治或重复发/转移扩散性疾病医治）的贡献，但我们确实发现接受长期辅助伊马替尼(imatinib)≥3 年的 PRIM 患病者比接受 <3年尽管风险组比例相似。虽然这个子分析的能力不足，与 PERSIST5 一样，在我们的研究中，接受伊马替尼(imatinib)辅助医治的患病者的大多数重复发发生在停药后，而长期接受伊马替尼(imatinib)（imatinib）医治的少数患病者的反应性或耐受药物性突变较少。

　　因此，我们在伊马替尼(imatinib)（imatinib）时代显示了更长的 OS，而不管呈现组怎样。PRIM 患病者的原发肿瘤大小、部位和有丝分裂率较低，KIT外显子 9 和多个外显子突变较少。最具侵袭性的表现状态（PRIM+MET）与不完全切除和混合组织学亚型相关。在伊马替尼(imatinib)（imatinib）时代的 PRIM 患病者中，高风险特点与伊马替尼(imatinib)医治相关，但在考虑医治后，只有大肿瘤尺寸仍然具有独立预后意义。

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