衰老是甲磺酸伊马替尼(imatinib)心脏毒性的凶险要素-

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摘要

　　化疗引起的心力衰竭越来越被认为是一个主要的临床挑战。甲磺酸伊马替尼（简称：伊马替尼）是一种高度选择性和有效的抗癌药物，属于新型酪氨酸激酶抑制剂，其心脏毒

　　化学疗法引发起的心力衰竭越来越被认为是一个主要的临床挑战。甲磺酸伊马替尼(imatinib)（简称：伊马替尼(imatinib)）是一种高度选择性和有效的恶性肿瘤药物，属于新型酪氨酸激酶抑制剂，其心脏毒性正在患病者中被报道，其中一些进展为充血性心力衰竭。这是一个意想不到的挑战，可能会限制有效的药品使用。了解甲磺酸伊马替尼(imatinib)心脏毒性的机制和凶险要素对于预先防范恶性肿瘤患病者的心血管一并发生的不良症状至关重要。

　　方式和结果

　　我们使用基因工程小鼠和原代大鼠新生心肌细胞来分析伊马替尼(imatinib)对心脏的作用。我们发现使用伊马替尼(imatinib)（200 毫克/kg/天，坚持 5 周）医治会导致线粒体依赖性肌细胞丢失和心脏功能障碍，这已通过电子显微镜、RNA 分析和超声心动图证实。伊马替尼(imatinib)的心脏毒性在老年小鼠中更为严重，部分原理是氧化应激的年龄依赖性延长。从机制上讲，转录因子 GATA4 的消耗导致其促生存靶 Bcl-2 和 Bcl-XL水平减少是伊马替尼(imatinib)毒性的根本原理。与此一致，GATA4 单倍体不足的小鼠对伊马替尼(imatinib)更敏感，并且肌细胞特异性 GATA4 或 Bcl-2 上调可防止药品诱导的心脏毒性。

　　结论

　　结果表明，伊马替尼(imatinib)对心脏的作用以心肌细胞为靶点，涉及线粒体损伤和细胞去世，氧化应激可进一步加剧这些损伤。这反过来为目前关于恶性肿瘤患病者伊马替尼(imatinib)心脏毒性的互相矛盾的数据提供了可能的解释，并表明可能特殊有必要对接受伊马替尼(imatinib)医治的老年患病者进行心脏监控。

　　化学疗法引发起的心脏毒性是几种恶性肿瘤药物有效使用的主要障碍，并且在蒽环类药品的情况下进行了最广泛的研究。药品引发起的心脏毒性范围从对离子通道的急性影响（导致轻度至危及生命的心律失常）到潜在的不可逆心肌病和心力衰竭。由于后者，药品的不良心脏作用常常在临床使用数年后出现。在过去的几年中，越来越多的报告揭示了属于受体酪氨酸激酶抑制剂类的新一代抗癌“设计药品”具有意想不到的心脏毒性。甲磺酸伊马替尼(imatinib)是第一个获得美国食品和药品管理局 (FDA) 批准的高度特异性恶性肿瘤药物11，此前 IRIS 临床研究的结果证实了其在医治 CML 患病者方面的效力，且药副作用最小。关于伊马替尼(imatinib)诱导的心脏毒性的互相矛盾的报告可能是由于与人类抗肿瘤临床研究相关的适度或短期心脏监控。我们的研究还表明，患病者年龄和医治时间的差异可能解释了观察到的不同阶段的心功能不全。

　　与蒽环类药品不同，很少有研究在明确的实验环境中分析伊马替尼(imatinib)对心脏的影响。在目前的工作中，我们研究了伊马替尼(imatinib)对心脏的作用机制以及年龄对伊马替尼(imatinib)医治心脏反应的影响。我们在体内和体外的结果在培养的心肌细胞中，与伊马替尼(imatinib)对心脏的有害影响一致，这种有害影响取决于剂量、时间和年龄。他们还表明，舒张功能障碍可能是伊马替尼(imatinib)心脏毒性的初期表现，最终可能导致心力衰竭。此外，降低的 LV 质量和延长的细胞去世表明伊马替尼(imatinib)影响肌细胞存活，这是一种不可逆的影响，可能导致延迟心脏表现，如蒽环类药品心脏毒性的情况。这一点尤其值得注意，因为伊马替尼(imatinib)医治是终生的，并且心脏损伤能够累积，长期医治会出现心力衰竭的证据。

　　基因表达分析和高分辨率 TEM 表明，伊马替尼(imatinib)影响线粒体结构，衰老加剧伊马替尼(imatinib)诱导的心脏组织损伤。与年轻小鼠相比，老年小鼠的心脏功能和结构严重恶化严重，并且这些改变伴随着基因表达的不同变化，包括心脏应激标志物 ANF 和促纤维化基因COL3A和CTGF的上调.在未经医治的老年小鼠中，几种应激反应基因的上调表达能够解释它们对伊马替尼(imatinib)诱导的损伤的敏感性延长。TEM 在老年心脏中观察到的空泡化延长和广泛的线粒体肿胀和解体以及硝基酪氨酸水平的延长支持了这样的假设，即氧化应激是衰老心脏的标志，是它们对伊马替尼(imatinib)过敏的基础。

　　我们的数据通常支持和扩展 Kerkela等人的研究结果。在他们的研究中，Kerkela等人。表明抑制心肌细胞 c-Abl 和激活 JunK 途径是伊马替尼(imatinib)心脏毒性的机制。应该注意的是，在超过一半的心肌细胞呈 TUNEL 阳性时，在医治 20-24 小时后检测了该途径，这可能反映了伊马替尼(imatinib)作用的晚后期程度。其他人已经表明，c-Abl 抑制对心肌细胞既不具有细胞毒性，也不诱导内质网应激。在我们的研究中，我们检测了用 <5% 的 TUNEL 阳性心肌细胞医治后的初期时间点。在这些条件下，转录因子 GATA4 的抑制是明显的，并且阻止它挽救了伊马替尼(imatinib)的心脏毒性。GATA4 已成为心肌细胞存活和成人心脏适应性应激反应的关键调节因子。我们的数据揭示了转录因子 GATA4 在伊马替尼(imatinib)心脏毒性中的作用。GATA4 单倍体不足的小鼠更容易受到伊马替尼(imatinib)心脏毒性的影响，心力衰竭和扩张型心肌病的发生率显着延长（高达医治老年小鼠的几乎 100%）。此前，我们发现广泛使用的一类恶性肿瘤药物蒽环类药品也会减少心肌细胞 GATA4，恢复 GATA4 可防止药品诱导的心脏毒性。因此值得注意的是，两种化学性质不同的恶性肿瘤药物会聚集在 GATA4 上以改变心肌细胞的存活和生物发生。

　　总而言之，这些结果表明，伊马替尼(imatinib)诱导的心脏毒性涉及线粒体损伤和细胞去世，而衰老的肌细胞中氧化应激延长会进一步恶化严重这些损伤和细胞去世。这为关于伊马替尼(imatinib)对恶性肿瘤患病者心脏毒性的互相矛盾的报告提供了一个合理的解释，并倡导对接受伊马替尼(imatinib)医治的 CML 患病者进行心脏随访。最后，伊马替尼(imatinib)的使用已扩展到前列腺癌患病者的医治，一种老年男性受试者的疾病，再加上最近关于一名老年患病者在接受伊马替尼(imatinib)医治后发展为失代偿性心力衰

竭的报告，强调需要更紧密地医治在伊马替尼(imatinib)医治时间段和之后对老年患病者进行心脏监控。