INVICTUS 科学研究全篇发布于柳叶刀杂志•恶性肿瘤，伊马替尼新陈代谢，全角度诠释Ripretinib针对末期胃肠间质瘤病人的使用价值

INVICTUS 科学研究全篇发布于柳叶刀杂志•恶性肿瘤，伊马替尼新陈代谢，全角度诠释Ripretinib针对末期胃肠间质瘤病人的使用价值 。
印度的版伊马替尼 伊马替尼摘 要：伊马替尼原产地。伊马替尼是胃肠间质瘤的一线医治药品且合理几率特别高，但在伊马替尼长期性应用药流程中会发生原发性承受药品基因突变，罢了获FDA准许的TKI并无法完完全全遮盖原发性承受药品基因突变，因而二线和三线医治的治疗效果都不尽如人意。并且，在一线伊马替尼、二线舒尼替尼和三线瑞戈非尼医治发展后，无规范医治可依，直到2022年5月15日Ripretinib获FDA准许四线医治融入症状。该药的得到准许是根据全世界多核心的III期INVICTUS科学研究中Ripretinib相比安慰剂效应大大提高的无进度存活時间，该科学研究自2022年ESMO交流会发布基本結果至今深受【关心大家请加微信好友：yaodaoyaofang 】。前不久，科学研究的結果全篇发布于肿瘤学顶级期刊《柳叶刀•肿瘤》（Lancet Oncology），业内总算得窥该科学研究的全景。文中评价权威专家01 研究设计INVICTUS^[1]是一项任意、双盲实验、安慰剂对照的Ⅲ期临床实验，致力于评定晚中后期胃肠间质瘤（GIST）病患者中Ripretinib做为四线及之上医治较为安慰剂效应的治疗效果和安全防护特点。入组规范包含：年纪≥18岁，诊断为GIST，按改进的实体肿瘤治疗效果点评规范1.1版（mRECIST）最少有一个可精确测量疾病。以往最少进行过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼这3种医治后进度，或经使用量调节后仍对以上医治不可以承受，美国东部恶性肿瘤学组（ECOG）精力情况得分0~2。关键清除标准规定为在服食首剂科学研究药品前14天内或5倍于药物半衰期内（以更年长者为标准）接纳过防癌医治。入组逐渐后，列入规范拓展到包含KIT和PDGFRA野生型病患者。入组病患者按2∶1任意分派，接纳Ripretinib 150 mg qd内服（Ripretinib组）或安慰剂效应qd内服（安慰剂效应组），28天为一个周期时间，医治至病症进度、发生无法进行的毒素反映或撤销知情同意。安慰剂效应组的病患者在病症进度后容许跨组接纳Ripretinib 150 mg qd医治。详细图1。入成分层因素包含以往医治线数（3线vs ≥4线）和ECOG精力情况得分（0 vs 1或2）。以往接收过4线应大量医治的病患者控制算法在40%下列。病患者、学者、参加科研的管理人员及冠名赞助方均对病患者的医治排序不知道，直到盲法单独审批核心（BICR）判断病患者病症进度。关键终端为BICR按mRECIST 1.1评定的无进度存活時间（PFS）。关键的主次终点站为客观缓解率（ORR），别的主次终点站包含总存活時间（OS）、至进度時间、至最好是反应速度、学者评定的PFS、生活品质（QOL）和安全防护特点。图1. 全世界多核心、随机对照双盲实验III期INVICUTS 研究设计从2022年2月27日到2022年11月16日，共154例病患者接纳挑选，129例随机分组，在其中85例进到Ripretinib组，44例进到安慰剂效应组。截止到2022年5月31日，双盲实验环节的负相关随诊時间在Ripretinib组为6.3个月，安慰剂效应组为1.6个月，2组各自有51例和37例病患者发生PFS(过虑词)。双盲实验环节的负相关使用量抗压强度在Ripretinib组为100%，安慰剂效应组为97%。有29例病患者从信息组交叉式到Ripretinib组。科学研究結果病患者基准线特点2组的基准线特点大概平衡。安慰剂效应组的年纪偏大一些，负相关年纪分別为5九岁和65岁；以往接收过4线及之上医治的病患者在Ripretinib组和安慰剂效应组均不超过40%，各自为36%和39%；ECOG精力得分为0的病患者各自占44%和39%，1或2分的病患者各自为56%和61%；原发性恶性肿瘤位置以胃大量见，2组各自为47%和41%；原发性基因突变以KIT外显子11为主导（2组各自为55%和64%），次之是KIT外显子9基因突变（17%和14%），PDGFRA基因突变各自为4%和0，KIT和PDGFRA野生型各自占8%和7%。表1. 病患者基准线特点 治疗效果結果Ripretinib组和安慰剂效应组的负相关PFS各自为6.3个月和1.0个月，Ripretinib较安慰剂效应降低85%的病症进度或过世风险（HR=0.15，P＜0.0001；图2）。可能6个月的PFS率2组各自为51%和3.2%。Ripretinib组的PFS获利常见于每个亚组群体（图3）。图2. BICR在科研的双盲实验环节评定的PFS：与对照组对比，Ripretinib降低病症进度或过世的风险达85%。图3. PFS亚组分析由BICR评定的Ripretinib组明确的ORR为9.4%（8例），所有 为一部分减轻，安慰剂效应组为0（P=0.0504）。Ripretinib组在6周和12周的病症稳定率各自为66%和47%，远超安慰剂效应组。至数据信息截至，负相关缓减延迟时间并未做到，8例一部分减轻的病患者中有仅1例病症进度。负相关至最好是反应速度为1.9个月。负相关至进度時间在Ripretinib组和安慰剂效应组各自为6.4个月和1.0个月。2组的负相关OS各自为15.一个月和6.6个月，Ripretinib降低64%的过世风险（HR=0.36，为名P=0.0004，图4），包含信息组交叉式至Ripretinib组医治。2组的OS(过虑词)均为26例。6个月时可能的OS率各自为84.3%和55.9%。12个月时可能的OS率各自为65.4%和25.9%。接纳安慰剂效应医治的病患者在病症进度后交叉式到Ripretinib较未交叉式医治的病患者有OS获利，负相关OS各自为11.6个月和1.8个月（图5）。图4. BICR在分析的整体Ripretinib组和安慰剂效应组的OS：Ripretinib降低过世风险达64%图5. Ripretinib组医治病患者较交叉式至Ripretinib组的安慰剂效应组病患者OS有显著获利安全性特点和QOL安全性特点层面，Ripretinib组（n = 85）的诊治有关欠佳(过虑词)大多数为1~2级，发病率≥20%的欠佳(过虑词)包含掉发、肌疼、恶心想吐、困乏、手足综合征和拉肚子。3或四级医治有关欠佳(过虑词)发病率很低。造成 药品减药和医治结束的诊治有关欠佳(过虑词)发病率很低，2组各自为6% vs 2%，5% vs 2%。QOL层面，身体和人物角色作用选用欧洲地区癌症医治科学研究机构研发的生活品质测量评定量表【EORTC QLQ-C30（C30）】开展评定，整体身体状况选用欧洲地区五维健康表【EQ-5D-5L（EQ5D）】开展评定，不管使用哪一种评定量表，均表明Ripretinib较安慰剂效应明显改进病患者QOL，从基准线起至医治的第2周期时间第一天，Ripretinib组得分维持提升，而安慰剂效应组得分恶变比较严重（表1）。提醒历经一个周期时间用药治疗，Ripretinib组可明显改进病患者生活品质。表2. 应用一个周期时间Ripretinib组与信息组的QOL转变 03汇总INVICTUS科学研究表明，Ripretinib用以晚中后期GIST的四线或之上医治较安慰剂效应明显改进PFS，使病患者病症发展或是过世风险降低85%，获利在各亚组中一致。Ripretinib组ORR为9.4%，负相关不断减轻時间并未做到。Ripretinib组较安慰剂效应组提升病患者负相关OS，使病患者过世风险降低64%。除此之外，Ripretinib的安全性特点、耐受力优良，Ripretinib医治能改进病患者生活品质，在诊治全过程中病患者生活品质长期保持。权威专家评价GIST关键由KIT或PDGFRA推动基因变异引起。部分晚中后期或迁移扩散性GIST病患者的规范医治主要是靶向治疗KIT或PDGFRA的医治。伊马替尼做为晚中后期GIST的一线医治，己经20年，伊马替尼长期性应用后必然的会发生承受药品，承受药品的具体体制是发生了一个或好几个原发性基因突变。现阶段伊马替尼进度后得到许可的用药治疗实际效果尚不可以比较满意，不论是二线舒尼替尼或是三线瑞戈非尼。而此前公布不成功的VOYAGER科学研究结论也表明Avapritinib无法完成终点站总体目标。因而针对现阶段伊马替尼医治进度，尤其是目前得到准许靶向药物治疗均不成功的病患者，临床医学上普遍存在着极大的未被满足需求。INVICTUS科学研究中，列入的病人中有近40%是以往接收过4~7线医治医治错误的病患者，恶性肿瘤负载很重，ECOG 1~2分占了近60%。但就算是如此的病患者，Ripretinib也展现出十分明显的治疗效果优点，负相关PFS达6.3个月，病症进度或过世风险降低85%，ORR 9.4%。而在以往的分析中，二线舒尼替尼医治的ORR仅6.8%，负相关PFS 6个月上下^[2]，三线瑞戈非尼的ORR仅4.5%，负相关PFS仅4.8个月^[3]。Ripretinib做为四线及之上医治的数据信息能与二三线医治药品不相上下，或是让人震撼的結果。除此之外，该探讨中Ripretinib医治有效性的病患者不断减轻時间较长（INVICTUS并未做到，I期科学研究报导的4线病患者的DOR为76周）。OS层面，安慰剂效应组是66%的病患者在进度后交叉式到Ripretinib组，但整体Ripretinib仍较安慰剂效应提升8.5个月的OS，过世风险降低64%，表明Ripretinib的OS获利十分相信。而针对沒有机会交叉到Ripretinib组的病患者，则愈后很差， OS仅有1.8个月。安全性特点层面，Ripretinib的副作用多见1~2级，病患者耐受力好，且与对照组对比，Ripretinib可明显改进病患者生活品质。大伙儿【关心大家请加微信好友：yaodaoyaofang 】的掉发和手足综合征，2020 ASCO交流会发布的信息表明^[4]，医治全过程中掉发和手足综合征并不随时间流逝而加剧，且不危害病患者生活品质，基本上不用开展药品中止或是减药，对症治疗处理就可以。各自于传统式TKI与ATP市场竞争融合的体制，Ripretinib是一种新式的按钮操纵TKI，根据双向作用机制融合电源开关袋子抑止活性环，而且使活性环处在比较稳定情况，进而抑止KIT和PDGFRA蛋白激酶各种各样原发性继发性基因突变。它也是全世界唯一投入市场的按钮操纵酪氨酸激酶缓聚剂，靶标抑止挑选普遍，INVICTUS科学研究列入的病患者沒有区别遗传基因类型，129例病患者中包含10例KIT和PDGFRA野生型的病患者（Ripretinib组7例，安慰剂效应组3例），虽末见亚组分析，但也是可以从Ripretinib获利的。现阶段，Ripretinib已获FDA准许晚中后期GIST的四线医治融入症状，并载入全新的2020版NCCN具体指导强烈推荐做为四线的规范医治。现阶段再鼎医药得到了Ripretinib在亚太地区的开发设计支配权，促使Ripretinib临床实验在我国迅速推动，现阶段已经我国征募临床实验病患者，中继临床实验进展顺利，希望该临床实验尽早进行，能早日在中国得到准许融入症状，让中国GIST病患者早日可以用上。论文参考文献[1] Blay J Y, Serrano C, Heinrich M C, et al. Ripretinib in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumours (INVICTUS): A Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial[J/OL]. Lancet Oncol, 2020 Jun 5;S1470-2045(20)30168-6. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30168-6.[2] US Food and Drug Administration. Sutent. New York, NY: Pfizer Labs. 2017. https: // www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs / label / 2011/021938s13s17s18lbl.pdf.[3] Demetri G D, Reichardt P, Kang Y K, et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013; 381: 295–302.[4] George S, Heinrich M C, Zalcberg J, et al. Safety profile of ripretinib, including impact of alopecia and palmar plantar erythrodysesthesia syndrome (PPES) on patient reported outcomes (PROs), in ≥4th line advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST): Analyses from INVICTUS[R]. 2020 ASCO, abstract 427.伊马替尼 伊马替尼印度的全世界海淘药店：伊马替尼撤药一周伤害。